Блог

Mar 09, 2023

Продвижение нейтрализующих антител

Том «Природные коммуникации»

Nature Communications, том 13, номер статьи: 4831 (2022) Цитировать эту статью

8177 Доступов

4 цитаты

165 Альтметрика

Подробности о метриках

Было показано, что как Т-клетки, так и В-клетки образуются после заражения SARS-CoV-2, однако протоколы или экспериментальные модели для изучения того или другого встречаются реже. Здесь мы создаем химерный белок (SpiN), который включает рецептор-связывающий домен (RBD) из Spike (S) и нуклеокапсидные (N) антигены из SARS-CoV-2. CD4+ и CD8+ Т-клетки памяти, специфичные для SpiN, можно обнаружить в крови как людей, вакцинированных вакциной Coronavac SARS-CoV-2, так и доноров, выздоравливающих от COVID-19. У мышей SpiN вызывал сильный ответ IFN-γ со стороны Т-клеток и высокие уровни антител к инактивированному вирусу, но не обнаруживаемые нейтрализующие антитела (nAbs). Важно отметить, что иммунизация сирийских хомяков и мышей, трансгенных по ферменту ангиотензинконвертазы-2 (K18-ACE-2), поли-ICLC-адъювантом SpiN способствует устойчивой устойчивости к дикому типу SARS-CoV-2, о чем свидетельствуют вирусная нагрузка, легочные воспаление, клинический исход и снижение летальности. Защита, индуцированная SpiN, устранялась за счет истощения CD4+ и CD8+ Т-клеток и не переносилась антителами вакцинированных мышей. Наконец, вакцинация SpiN также защищает мышей K18-ACE-2 от заражения изолятами SARS-CoV-2 Delta и Omicron. Следовательно, составы вакцин, которые вызывают эффекторные Т-клетки, специфичные для белков N и RBD, могут быть использованы для улучшения вакцин против COVID-19 и потенциально для обхода иммунного ускользания вызывающими беспокойство вариантами.

С конца 2019 года во всем мире зарегистрировано более 500 миллионов случаев заболевания и шесть миллионов случаев смерти от COVID-19. Большинство, если не все вакцины против COVID-19, используемые в настоящее время, основаны на белке Spike (S) и нейтрализующих антителах (nAbs)1,2. Однако положительный отбор мутантов SARS-CoV-2 с аминокислотными изменениями в рецептор-связывающем домене (RBD) и прилегающих сегментах белка S является частым событием3,4, которое генерирует вызывающие беспокойство варианты (VOC). ЛОС имеют конформационные изменения в RBD, увеличивающие их сродство к ферменту ангиотензинконвертазы-2 (АПФ-2) и способность избегать действия nAbs5. При сохранении приспособленности эти конформационные изменения в белке S часто связаны с повышенной инфекционностью вируса и его распространением среди людей6,7. Действительно, эффективность существующих вакцин, нацеленных на конформационные эпитопы RBD, была поставлена ​​под сомнение появлением ЛОС1,6,8,9,10,11,12.

NAb связываются с RBD белка Spike (S) и предотвращают взаимодействие SARS-CoV-2 с ACE-2 и инвазию задних клеток-хозяев13. Хотя уровни nAb, вызванные вакцинацией или инфекцией, считаются основными предикторами защитного иммунитета, причинно-следственную связь еще предстоит установить14,15,16. Важно отметить, что накопились доказательства функции Т-клеток в обеспечении иммунитета к SARS-CoV-217. Например, у бессимптомных пациентов наблюдаются низкие, часто неопределяемые уровни nAb против SARS-CoV-2, тогда как у пациентов с умеренным или тяжелым течением COVID-19 наблюдаются средние и высокие уровни циркулирующих nAb18,19,20,21,22,23, 24,25.

Скоординированный ответ CD4+ Т-клеток, CD8+ Т-клеток и nAb кажется идеальным для благоприятного исхода заболевания14,26. В белках SARS-CoV-2 были идентифицированы множественные Т-клеточные эпитопы, некоторые из которых гомологичны полипептидам других коронавирусов, циркулирующих в человеческих популяциях, и могут объяснить устойчивость некоторых серонегативных людей к симптоматическому COVID-1916,27,28. 29. В совокупности эти исследования предполагают важное участие эффекторных Т-клеток в обеспечении устойчивости к первичному заражению SARS-CoV-230. Однако большинство вакцин, разработанных для защиты от COVID-19, основаны на конформационных эпитопах белка S и индукции nAb.

Здесь мы показываем, что химерный белок, содержащий развернутый RBD из канонического белка Spike и белка N (SpiN), распознается антителами IgG и индуцирует выработку IFN-γ CD4 + и CD8 + Т-клетками от выздоравливающих и вакцинированных доноров-людей. На мышах мы продемонстрировали, что SpiN индуцирует сильные гуморальные и Т-клеточные ответы, но не обнаруживает обнаруживаемых nAb. Несмотря на это, мыши, иммунизированные SpiN, становятся очень устойчивыми к дикому типу, вариантам Delta и Omicron SARS-CoV-2. Таким образом, мы предоставляем модель, которую можно использовать для изучения функции эффекторных CD4+ и CD8+ Т-клеток, нацеленных на консервативные эпитопы SARS-CoV-2, и потенциального обхода иммунного ускользания ЛОС.