Блог

Oct 26, 2023

Оценка раннего врожденного и адаптивного иммунного ответа на противотуберкулезную вакцину Mycobacterium bovis BCG и кандидатную вакцину BCGΔBCG1419c

Научные отчеты, том 12,

Научные отчеты, том 12, Номер статьи: 12377 (2022) Цитировать эту статью

1722 Доступа

2 цитаты

7 Альтметрика

Подробности о метриках

Вакцина Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guérin (BCG) вызывает иммунный ответ, защищающий от определенных форм туберкулеза (ТБ); однако, поскольку эффективность БЦЖ ограничена, важно выявить альтернативные кандидаты на вакцину против туберкулеза. Недавно было продемонстрировано, что делеционный мутант BCG и кандидат на вакцину BCGΔBCG1419c выживает дольше у мышей BALB/c, инфицированных внутривенно, благодаря усиленному образованию биопленок и лучше защищает мышей BALB/c и C57BL/6 от туберкулезной патологии легких на хронических стадиях заболевания. инфекции по сравнению с контролем БЦЖ. Защита, вызываемая BCGΔBCG1419c, также связана с более низкими уровнями провоспалительных цитокинов (т.е. IL6, TNFα) в месте инфекции у мышей C57BL/6. Учитывая различные иммунные профили мышей, иммунизированных BCG и BCGΔBCG1419c, во время хронического туберкулеза, мы решили определить, существуют ли ранние иммунологические события, которые различают эти две группы, используя многомерный проточный цитометрический анализ легких и других тканей вскоре после иммунизации. . Наши результаты демонстрируют ряд врожденных и адаптивных различий в ответах между мышами, иммунизированными BCG и BCGΔBCG1419c, которые согласуются с тем, что последний является более продолжительным и потенциально менее воспалительным, включая более низкую частоту истощения CD4 + Т-хелперных (TH) клеток и более высокую частоту IL10. -продуцирующие Т-клетки соответственно. Эти исследования показывают, что использование BCGΔBCG1419c может быть выгодным в качестве альтернативной кандидатной вакцины против туберкулеза.

Туберкулез (ТБ) является ведущей причиной смертности от инфекционных заболеваний1. Туберкулез вызывается аэрогенной передачей Mycobacterium Tuberculosis (Mtb), вида бактерий, который инфицирует альвеолярные макрофаги и может распространяться во внелегочные ткани посредством лимфатического или гематогенного распространения2. Туберкулез имеет спектр клинических проявлений, которые варьируются в зависимости от реакции организма, включая тяжелую, активную, хроническую, субклиническую и латентную формы3. Улучшение социально-экономических условий, практики общественного здравоохранения и использование эффективного лечения наркозависимости снизили уровень заболеваемости туберкулезом в мире; однако эти показатели не соответствуют цели Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по обращению вспять заболеваемости туберкулезом к 2015 году4, и не соответствуют целевым показателям ВОЗ по прекращению эпидемии туберкулеза к 2030 году5. безопасная вакцина, которая эффективно способствует устойчивости туберкулеза.

Вакцина против туберкулеза Bacillus Calmette-Guerin (BCG) представляет собой живой аттенуированный штамм Mycobacterium bovis, вирулентность которого для человека была ослаблена в результате многочисленных пассажей в искусственной культуре. БЦЖ вводится во всем мире в качестве неонатальной вакцины против тяжелых форм детского туберкулеза 6; однако использование БЦЖ у детей является спорным из-за ее различной эффективности7, а также количества побочных эффектов, связанных с ее ранней иммуногенностью8. В течение первых 2 недель после иммунизации почти у всех реципиентов БЦЖ наблюдаются легкие нежелательные явления, начиная от образования папул в месте вакцинации, которые могут изъязвляться или оставлять рубцы, до отека дренирующих лимфатических узлов. Тяжелые нежелательные явления включают более выраженные формы поражения кожи (например, волчанка БЦЖ), лимфаденит с нагноением и остит. Из-за большого количества побочных воспалительных явлений, которые сопровождают иммунизацию БЦЖ, а также растущей неуверенности в вакцинации среди родителей в эндемичных по туберкулезу странах9,10,11,12, которые не хотят подвергать своих детей воздействию воспалительных вакцин (независимо от их эффективности), важно выявить кандидатов на вакцины против туберкулеза, которые по сравнению с БЦЖ имеют пониженную раннюю реактогенность, но сопоставимую или лучшую защитную эффективность против туберкулеза.

Недавно на различных моделях мышей (BALB/c13,14, C57BL/615,16 и B6D2F1) было продемонстрировано, что кандидатная вакцина BCGΔBCG1419c обеспечивает равную и/или лучшую защиту от экспериментального туберкулеза по сравнению с ее родительским штаммом BCG Pasteur. C57BL/6J × DBA/2J]13), включая модель BALB/c с диабетом 2 типа17, тогда как у морских свинок она была более эффективной, чем БЦЖ, в снижении гематогенного распространения через 2 месяца после заражения18. Ген BCG1419c M. bovis кодирует активность фосфодиэстеразы, которая гидролизует бис-(3'-5')-циклический димерный ГМФ (c-ди-ГМФ), молекулу, которая снижает подвижность бактерий и увеличивает образование биопленок (биопленки представляют собой сидячие бактерии, заключенные в оболочку). матрикс внеклеточного полимерного вещества)19. В результате делеции BCG1419c штамм BCGΔBCG1419c обладает повышенной способностью к образованию биопленок и дольше сохраняется у иммунокомпетентных мышей по сравнению с штаммом BCG Pasteur после внутривенного инфицирования20. Важно отметить, что у мышей, иммунизированных BCGΔBCG1419c, также наблюдается меньшая патология легких после инфицирования Mtb по сравнению с мышами, иммунизированными BCG, которые позже были инфицированы Mtb15. Интересно, что через 60 дней после вакцинации у мышей, иммунизированных BCGΔBCG1419c, наблюдалось повышенное количество T CD3+ CD4+ и T CD3+CD4+CD44+ клеток в ЖБАЛ, полученных из C57BL/6, по сравнению с родительской BCG16. Кроме того, в селезенке мышей BALB/c BCGΔBCG1419c увеличивал количество клеток T CD3+CD4+IFNγ+ и T CD3+CD8+IFNγ+ по сравнению с родительской BCG13. Более того, мы заметили, что BCGΔBCG1419c способствует дифференцированному присутствию в легких Т-клеток, продуцирующих IFNγ, и активированных макрофагов в модели BALB/c активного и хронического туберкулеза 13, в то же время изменяя относительное присутствие в легких B, CD8+ и дендритных клеток. , в модели BALB/c диабета туберкулеза 2 типа17. Все эти данные показывают, что БЦЖ и BCGΔBCG1419c влияют на относительный состав клеток адаптивного иммунитета до и после инфекции в различных органах и тканях вакцинированных хозяев.