Блог

Oct 27, 2023

Двойная блокировка обоих ФД

Научные отчеты, том 13,

Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 2472 (2023) Цитировать эту статью

1587 Доступов

1 Цитаты

2 Альтметрика

Подробности о метриках

Колоректальный рак является слабо иммуногенным. Такое имущество можно вернуть с помощью ICD. Однако индукторы ИКД могут также индуцировать экспрессию ингибирующих рецепторов контрольных точек CD47 и PD-L1 на опухолевых клетках, делая опухоли КРР устойчивыми к преимущественно уничтожению Т-клеток CD8 и фагоцитозу, опосредованному макрофагами. В этом исследовании мы изучили терапевтический эффект оксалиплатина и режима FOLFOX в сочетании с блокирующими антителами против CD47 и PD-L1. Лечение FOLFOX и оксалиплатином приводит к увеличению экспрессии CD47 и PD-L1 на клетках CT-26 invitro и invivo. Сочетание блокирующих антител против CD47 и PD-L1 с FOLFOX приводит к значительному увеличению выживаемости и уменьшению размеров опухоли. Этот тройной комбинированный режим также приводит к значительному снижению Treg и MDSC и значительному увеличению CD8 + INF-γ + лимфоцитов и соотношения макрофагов M1/M2 в микроокружении опухоли. Наше исследование показало, что тройная комбинированная терапия с FOLFOX, CD47 и PD-L1 является эффективной схемой лечения на модели опухоли мышей CT-26 и может рассматриваться как потенциал для применения в клинике.

Несмотря на годы передовых исследований, колоректальный рак (КРР) остается одним из наиболее распространенных и агрессивных типов солидных опухолей. В качестве терапии первой линии при запущенном колоректальном раке FOLFOX (5-фторурацил плюс оксалиплатин) обычно используется в качестве комбинированной схемы химиотерапии. Однако приобретенная лекарственная устойчивость ограничивает их противоопухолевый эффект; таким образом, схемы химиотерапии не применяются с лечебной целью1,2.

Хотя блокирование оси «белок запрограммированной гибели клеток-1» (PD-1)/лиганд запрограммированной смерти-1 (PDL-1) привело к сдвигу парадигмы в иммунотерапии рака и продемонстрировало большой потенциал в лечении рака, его нельзя распространять на все типы рак3,4. Недавние исследования подчеркивают важность иммунной структуры микроокружения опухоли для гетерогенного ответа на блокаду иммунных контрольных точек (ICB)5. КРР, особенно микросателлитно-стабильные (МСС) опухоли, относится к числу опухолей с плохим ответом на терапию контрольных точек из-за его низкой иммуногенности и низкой инфильтрации опухоли CD8+ Т-клетками4,6,7. Пациенты с КРР с микросателлитной нестабильностью (MSI) показали более высокий уровень инфильтрированных ранее опухолью CD8+ Т-клеток и лучший ответ на терапию анти-PD-17,8.

Одним из способов повышения низкой иммуногенности опухолей и инфильтрации CD8+ Т-клеток является использование индуктора иммунологической гибели клеток (ИКД) в качестве химиотерапевтического агента1,9,10. Было показано, что режим FOLFOX и оксалиплатин эффективно индуцируют ИКД, хотя они увеличивают экспрессию рецепторов контрольных точек как в опухолевых клетках, так и в лимфоцитах1,11. Среди рецепторов контрольных точек PD-L1 и CD47 сверхэкспрессируются после лечения пациентов FOLFOX и оксалиплатином1.

Повышение регуляции CD47, механизм, посредством которого раковые клетки повышают свою «самость», играет важную роль в ингибировании фагоцитоза опухолевых клеток макрофагами и дендритными клетками (ДК). Более того, увеличение его экспрессии приводит к блокировке перекрестной презентации DCs12,13. Более высокая экспрессия CD47 наблюдается при широком спектре типов рака, что связано с более низким прогнозом и увеличением смертности. Блокирование CD47/сигнального регуляторного белка α (SIRPα) – это новая эпоха в иммунотерапии рака14. В нескольких клинических исследованиях изучалась клиническая польза этого рецептора контрольной точки врожденного иммунитета, при этом были опубликованы некоторые исследования фазы I15,16. Однако ожидается, что монотерапия, блокирующая CD47/SIPR-α, не будет действовать как лечебная терапия, и в центре внимания будет комбинирование врожденной терапии с адаптивными ИКБ и химиотерапией14,17,18,19.

В текущем исследовании мы стремились изучить потенциал комбинированной терапии с использованием оксалиплатина (OXP) в качестве эффективного индуктора ИКД и высвобождения молекулярных паттернов, связанных с повреждением (DAMP), которые действуют как внутренняя вакцина с анти-CD47 и анти-PD. Л1. Мы предполагаем, что, обеспечивая сигнал «съешь меня» и блокируя сигнал «не ешь меня» через индуктор ИКД и блокируя CD47 соответственно, ДК и макрофаги будут фагоцитировать опухолевые клетки и индуцировать иммунный ответ. В эффекторном плече CD8+ Т-клетками блокирование PD-L1 усиливает их эффекторную функцию и уничтожает опухолевые клетки. Используя модель мыши CT-26, мы дополнительно изучаем замену оксалиплатина на FOLFOX в разработанной нами комбинированной терапии для оценки источника потенциального синергизма. Наши данные показали, что у мышей с опухолями CT-26 FOLFOX в комбинации с анти-CD47 и анти-PD-L1 приводил к значительному увеличению выживаемости и уменьшению размера опухоли.