Новости

Oct 19, 2023

Фармакологическое нарушение активности комплекса mSWI/SNF ограничивает ТОРС

Природная генетика, том 55,

Nature Genetics, том 55, страницы 471–483 (2023 г.) Процитировать эту статью

18 тысяч доступов

1 Цитаты

161 Альтметрика

Подробности о метриках

Идентификация детерминант коронавирусной инфекции у хозяина определяет механизмы вирусного патогенеза и может обеспечить новые мишени для лекарств. Здесь мы демонстрируем, что комплексы ремоделирования хроматина SWItch/Sucrose Non-Fermentable (mSWI/SNF) млекопитающих, в частности, канонические комплексы BRG1/BRM-ассоциированного фактора (cBAF), способствуют заражению тяжелым острым респираторным синдромом коронавирусом 2 (SARS-CoV-2) и представляют собой терапевтические цели, направленные на хозяина. Каталитическая активность SMARCA4 необходима для управляемой mSWI/SNF доступности хроматина в локусе ACE2, экспрессии ACE2 и восприимчивости к вирусам. Факторы транскрипции HNF1A/B взаимодействуют с комплексами mSWI/SNF и рекрутируют их на энхансеры ACE2, которые содержат высокую плотность мотивов HNF1A. Примечательно, что низкомолекулярные ингибиторы или деградаторы АТФазы mSWI/SNF подавляют экспрессию ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) и придают устойчивость к вариантам SARS-CoV-2 и вирусу, устойчивому к ремдесивиру, в трех клеточных линиях и трех первичных типах клеток человека, включая эпителиальных клеток дыхательных путей – до 5 лог. Эти данные подчеркивают роль комплекса действий mSWI/SNF в повышении восприимчивости к SARS-CoV-2 и определяют потенциальный класс противовирусных препаратов широкого действия для борьбы с новыми коронавирусами и лекарственно-устойчивыми вариантами.

Хотя вакцины против коронавирусной инфекции 2019 года эффективны, недостаточный уровень вакцинации, прорывные инфекции и эволюция вируса подчеркивают необходимость новых противовирусных стратегий против нынешних и новых коронавирусов1. Более глубокое понимание взаимодействий вирус-хозяин на клеточном и молекулярном уровнях имеет решающее значение для разработки как профилактических, так и терапевтических подходов2. Разрешенные в настоящее время противовирусные препараты прямого действия нацелены на вирусную полимеразу (ремдесивир и молнупиравир) и вирусную протеазу (паксловид). Однако устойчивость к вирусам, взаимодействие лекарств и вариабельная эффективность подчеркивают необходимость в новых классах лекарств с широкой активностью3,4,5,6,7. Терапия, ориентированная на хозяина, представляет собой особенно многообещающий подход, учитывая потенциально более высокий барьер лекарственной устойчивости, увеличенную широту активности среди вариантов и видов коронавируса, а также вероятность синергизма с противовирусными препаратами прямого действия8,9,10.

Проникновение коронавируса опосредовано взаимодействием гликопротеина вирусного шипа (S) с клеточным рецептором. Три из семи коронавирусов человека, включая бета-коронавирусы (сарбековирусы), связанные с тяжелым острым респираторным синдромом (ТОРС), SARS-CoV-1 и SARS-CoV-2, а также коронавирус простуды HCoV-NL63, используют ангиотензинпревращающие фермент 2 (ACE2) в качестве рецептора, тогда как коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) использует дипептидилпептидазу-4 (DPP4)11,12,13,14. Гликопротеин S перед проникновением требует протеолитического процессинга, который может быть опосредован несколькими протеазами, включая трансмембранную протеазу серин 2 (TMPRSS2) и эндосомальную протеазу катепсин L15,16,17,18. При проникновении вируса вирусная РНК высвобождается в цитоплазму, где она транслируется и образует вирусные комплексы репликации и транскрипции перед сборкой и почкованием19,20,21.

Недавно мы провели полногеномный скрининг на основе CRISPR-Cas9 для выявления генов хозяина, необходимых для высокопатогенной коронавирусной инфекции, в клетках Vero E6 африканской зеленой мартышки22. Многие ведущие провирусные гены SARS-CoV-2 кодируют субъединицы комплекса SWItch/неферментируемая сахароза (mSWI/SNF) млекопитающих: SMARCA4, ARID1A, DPF2, SMARCE1, SMARCB1 и SMARCC1 (ссылка 22). Эти гены-субъединицы также были идентифицированы в других скринингах CRISPR, проведенных на нескольких различных клеточных линиях человека23,24,25. Комплексы mSWI/SNF или BRG1/BRM-associated Factor (BAF) представляют собой АТФ-зависимые комплексы ремоделирования хроматина, которые модулируют архитектуру генома и экспрессию генов26,27,28. Комплексы mSWI/SNF высококонсервативны у эукариот и образуют три подкомплекса, каждый из которых имеет различный состав субъединиц, свойства геномной локализации, взаимодействия и функции связывания нуклеосом: канонический BAF (cBAF или BAF), полибромассоциированный BAF (PBAF) и неканонический BAF (ncBAF). ) комплексы29,30,31. Все комплексы mSWI/SNF содержат субъединицу АТФазы SMARCA4 или SMARCA2 (также известную как BRG1 и BRM соответственно), а также набор как общих, так и специфичных для комплекса субъединиц29,32. Субкомплекс cBAF (или BAF) является наиболее стехиометрически распространенным комплексом mSWI/SNF в клетках млекопитающих, локализующимся преимущественно в цис-регуляторных энхансерных элементах генома33,34,35,36,37,38. Как семейство, комплексы mSWI/SNF представляют собой наиболее часто мутирующую регуляторную единицу хроматина при раке человека: >20% раковых заболеваний человека несут мутации, включая несколько редких видов рака, при которых мутации являются одинаково движущими силами26,27,36,39,40. Кроме того, гены mSWI/SNF часто повреждаются при нарушениях развития нервной системы35,41. Важно отметить, что недавно были разработаны хорошо переносимые и биодоступные при пероральном приеме низкомолекулярные ингибиторы и деградаторы, действующие на комплексы семейства mSWI/SNF, и в настоящее время они проходят I фазу клинических испытаний на людях по ряду онкологических показаний (NCT04879017, NCT04891757). Однако механизм, с помощью которого комплексы mSWI/SNF опосредуют заражение SARS-CoV-2, неизвестен.