Новости

Oct 19, 2023

Медин Ко

Природа, том 612, стр.

Nature, том 612, страницы 123–131 (2022 г.) Процитировать эту статью

28 тысяч доступов

11 цитат

266 Альтметрика

Подробности о метриках

Агрегаты медина амилоида (фрагмента белка MFG-E8, также известного как лактадгерин) обнаруживаются в сосудистой сети почти всех людей старше 50 лет1,2, что делает его наиболее распространенным амилоидом, известным в настоящее время. Недавно мы сообщили, что медин также агрегирует в кровеносных сосудах стареющих мышей дикого типа, вызывая цереброваскулярную дисфункцию3. Здесь мы демонстрируем на трансгенных мышах, трансгенных белке-предшественнике амилоида-β (APP), и у пациентов с болезнью Альцгеймера, что медин локализуется совместно с сосудистыми отложениями β-амилоида, и что у мышей дефицит медина снижает отложение сосудистого β-амилоида вдвое. Более того, как в мозге мыши, так и в мозге человека MFG-E8 сильно обогащен сосудистой сетью, и уровни как MFG-E8, так и медина увеличиваются с тяжестью сосудистого амилоида-β. Кроме того, анализируя данные 566 человек из когорты ROSMAP, мы обнаружили, что пациенты с болезнью Альцгеймера имеют более высокие уровни экспрессии MFGE8, которые связаны с сосудистыми клетками и связаны с повышенными показателями когнитивного снижения, независимо от патологии бляшек и тау. Механистически мы демонстрируем, что медин напрямую взаимодействует с амилоидом-β, способствуя его агрегации, поскольку медин образует гетерологичные фибриллы с амилоидом-β, влияет на структуру фибрилл амилоида-β и перекрестно агрегирует амилоид-β как in vitro, так и in vivo. Таким образом, медин может быть терапевтической мишенью для предотвращения повреждения сосудов и снижения когнитивных функций в результате отложения бета-амилоида в кровеносных сосудах головного мозга.

Амилоидоз вызывается местным или системным накоплением нерастворимых, неправильно свернутых и агрегированных белков. На данный момент идентифицировано тридцать шесть амилоидов, многие из которых связаны с тканевой дисфункцией и заболеваниями4, включая серьезные нейродегенеративные заболевания5,6. Наиболее распространенным человеческим амилоидом, известным на сегодняшний день, является медин, пептид из 50 аминокислот, отщепленный (по неизвестным механизмам) от белка MFG-E8 (глобула молочного жира, EGF-подобного фактора-8). Медин-амилоид был впервые описан в аорте, но также обнаруживается и в других артериях верхней части тела примерно у 97% людей европейского происхождения старше 50 лет1,2,7. Предыдущие исследования показали, что агрегаты медина могут ослабевать и приводить к дегенерации артериальной стенки, а также вызывать уплотнение артерий и цереброваскулярную дисфункцию8,9,10,11,12. Недавно мы провели механистическое исследование, которое показало, что медин также присутствует у стареющих мышей дикого типа, где он образует сосудистые агрегаты, вызывающие цереброваскулярную дисфункцию3. Независимо, недавний анализ посмертных образцов человека показал, что агрегаты медин увеличиваются в церебральных артериолах пациентов с сосудистой деменцией или болезнью Альцгеймера по сравнению с когнитивно здоровыми людьми из контрольной группы, и что среди цереброваскулярных патологий артериолярный медин был лучшим предиктором диагноза болезни Альцгеймера9. Эти данные поднимают вопрос о том, является ли повышенный уровень медина причиной или следствием патологии болезни Альцгеймера. Поэтому здесь мы изучаем роль медина на мышиных моделях церебрального β-амилоидоза и в посмертной ткани головного мозга человека.

Сначала мы окрасили ткань головного мозга двух трансгенных линий мышей APP, APPPS1 и APP2313,14, используя поликлональное антитело против мышиного MFG-E8. Ранее мы установили, что это антитело распознает внеклеточные агрегаты медина в сосудистой сети стареющих мышей дикого типа благодаря своему высокому сродству к медин-содержащему домену C2, но оно также обнаруживает домен C1 с более низкой аффинностью3 (рис. 1а). Окрашивание этим антителом широко локализовано в амилоидных бляшках на обеих моделях мышей (рис. 1c,d). Соответственно, когда мы генетически исключили медин путем скрещивания трансгенных линий APP с мышами, у которых отсутствует медин-содержащий домен C2 Mfge815 (Mfge8 C2 KO; рис. 1a,b), окрашивание амилоидных бляшек полностью отсутствовало. Однако точечное окрашивание все еще было видно в астроцитах из-за внутриклеточного удержания усеченного варианта MFG-E8 C2 KO в клетках, экспрессирующих Mfge8 (рис. 1a, c, d и расширенные данные, рис. 1). В дополнение к окрашиванию бляшек и в соответствии с сообщениями о сосудистой локализации медина амилоида7,9 мы также отметили совместную локализацию окрашивания MFG-E8 с церебральной β-амилоидной ангиопатией (САА), то есть отложением β-амилоида в сосудах. Окрашивание сосудов MFG-E8 было заметным как у мышей APP23 (у которых CAA развивается примерно с 12-месячного возраста14,16), так и у второй модели CAA, мышей APP Dutch17 (рис. 1d), но отсутствовало у мышей APPPS1, которые не развивают CAA в любой устойчивой степени13, а также элиминируются у мышей APP23, скрещенных с линией Mfge8 C2 KO с дефицитом медина (рис. 1d).