Новости

Oct 23, 2023

Дыхательные пути

Природа, том 615, стр.

Nature, том 615, страницы 660–667 (2023 г.) Процитировать эту статью

32 тыс. доступов

1 Цитаты

385 Альтметрика

Подробности о метриках

Патогенная инфекция вызывает стереотипное болезненное состояние, которое включает в себя поведенческие и физиологические изменения, управляемые нейронами1,2. При инфекции иммунные клетки выделяют «шторм» цитокинов и других медиаторов, многие из которых обнаруживаются нейронами3,4; тем не менее, отвечающие нервные цепи и механизмы нейроиммунного взаимодействия, которые вызывают болезненное поведение во время натуралистических инфекций, остаются неясными. Лекарства, отпускаемые без рецепта, такие как аспирин и ибупрофен, широко используются для облегчения болезней и блокируют синтез простагландина E2 (PGE2)5. Ведущая модель заключается в том, что PGE2 проникает через гематоэнцефалический барьер и напрямую взаимодействует с нейронами гипоталамуса2. Здесь, используя генетические инструменты, которые широко охватывают атлас периферических сенсорных нейронов, мы вместо этого идентифицировали небольшую популяцию языкоглоточных сенсорных нейронов, обнаруживающих PGE2 (каменистые нейроны GABRA1), которые необходимы для болезненного поведения, вызванного гриппом, у мышей. Аблация каменистых нейронов GABRA1 или целенаправленное нокаут рецептора PGE2 3 (EP3) в этих нейронах устраняет вызванное гриппом снижение потребления пищи, воды и подвижности на ранней стадии инфекции и улучшает выживаемость. Генетически управляемое анатомическое картирование показало, что каменистые нейроны GABRA1 проецируются в области слизистой оболочки носоглотки с повышенной экспрессией циклооксигеназы-2 после инфекции, а также демонстрируют специфический паттерн нацеливания на аксоны в стволе мозга. В совокупности эти результаты показывают первичный сенсорный путь от дыхательных путей к мозгу, который обнаруживает локально вырабатываемые простагландины и опосредует системные реакции болезни на респираторную вирусную инфекцию.

Респираторные инфекции, вызванные гриппом и другими патогенами, являются основными причинами смертности и госпитализации во всем мире6, а недавняя пандемия COVID-19 серьезно разрушила человеческое общество. Чувство тошноты может быть крайне изнурительным, и большинство людей болеют несколько раз в год. Ощущение болезни представляет собой нервную реакцию на инфекцию, которая может обеспечить высокоскоординированную и адаптивную стратегию, способствующую выздоровлению1,2. Животные, инфицированные различными патогенами, демонстрируют общие поведенческие и физиологические реакции, которые могут включать лихорадку, летаргию, потерю аппетита, головную боль и боль, изменения настроения и снижение социализации, что позволяет предположить общее болезненное состояние с участием общих нервных цепей2,7. Помимо общих симптомов, в зависимости от места заражения зависят и другие реакции на заболевание; например, некоторые респираторные инфекции вызывают кашель, заложенность носа и бронхоспазм, тогда как некоторые кишечные инфекции вызывают тошноту, диарею и рвоту. Поведенческие реакции, специфичные для инфекции, предполагают наличие множества путей связи между телом и мозгом для обнаружения патогена.

Некоторые цитокины и иммунные медиаторы могут вызывать болезненное поведение при изолированном введении, включая интерлейкины, интерфероны, фактор некроза опухоли (ФНО) и эйкозаноиды1,2,4,8. Эти и другие цитокины, а также факторы патогенного происхождения, такие как липополисахарид, бактериальные токсины и формильные пептиды, могут активировать ряд центральных и/или периферических сенсорных нейронов4,9. В совокупности эти наблюдения указывают на возможность существования множества путей нейро-иммунных перекрестных помех, хотя неясно, когда и задействуется ли каждый из этих путей во время натуралистических инфекций.

Такие химические вещества, как салициловая кислота из коры ивы, аспирин и ибупрофен, блокируют биосинтез ключевых липидных медиаторов, вызываемых инфекцией, путем ингибирования ферментов циклооксигеназы и обеспечивают исторически эффективный подход к лечению симптомов заболеваний5,10. Простагландин E2 (PGE2) является ключевым циклооксигеназно-зависимым метаболитом, который вызывает болезненное поведение, а нокаут других ферментов, расположенных ниже циклооксигеназы в пути биосинтеза PGE2, также улучшает реакцию на болезнь11. PGE2 выявляется небольшим подсемейством 4 рецепторов, связанных с G-белком (EP1–EP4)12, и считается, что некоторые, но не все, вызванные пирогенами реакции болезни опосредуются рецептором EP32. Рецептор EP3 экспрессируется в различных областях мозга, включая гипоталамус и околожелудочковые органы, а также в периферических нейронах, иммунных клетках и многих других типах клеток12,13. Специфический для региона нокаут рецептора EP3 в срединном преоптическом ядре (MnPO) гипоталамуса уменьшал реакции лихорадки, вызванные липополисахаридами14, при этом рецепторы PGE2 в других областях, как сообщается, имели отношение к влиянию на возбуждение и питание2. Эти и другие результаты привели к созданию нескольких возможных моделей, в которых (1) PGE2 может напрямую пересекать гематоэнцефалический барьер благодаря своей гидрофобности, (2) PGE2 может обнаруживаться или проникать в мозг через околожелудочковые органы и/или (3) PGE2 может синтезироваться в самом мозге2,15,16. Затем центральный PGE2 может активировать распределенную нейронную сеть, в которой различные восприимчивые области мозга, такие как MnPO, вызывают определенные аспекты характерной реакции болезни17.