Новости

Oct 24, 2023

СЛИТРК1

Том коммуникативной биологии

Биология связи, том 5, Номер статьи: 935 (2022) Цитировать эту статью

1086 Доступов

2 цитаты

1 Альтметрика

Подробности о метриках

SLITRK1 — это ген, связанный с расстройствами спектра обсессивно-компульсивных расстройств, который кодирует нейрональный трансмембранный белок. Здесь мы показываем, что SLITRK1 подавляет норадренергические проекции в префронтальной коре новорожденных, а функции SLITRK1 нарушаются мутациями SLITRK1 у пациентов с шизофренией (S330A, ревертант специфичного для Homo sapiens остатка) и биполярным расстройством (A444S). У новорожденных Slitrk1-KO наблюдаются аномальные вокализации, а в их префронтальной коре обнаруживаются избыточные норадренергические нейриты и сниженная экспрессия семафорина 3А, который подавляет рост норадренергических нейритов in vitro. Slitrk1 может связывать белки семейства Dynamin1 и L1 (нейрофасцин и L1CAM), а также подавлять эндоцитоз, индуцированный семафорином 3A. Кинетика связывания нейрофасцина изменяется при мутациях S330A и A444S. В соответствии с увеличением распространенности обсессивно-компульсивных расстройств у мальчиков в детстве, в префронтальной коре новорожденных мужского пола Slitrk1-KO наблюдаются повышенные уровни норадреналина и размер серотонинергического варикозного расширения вен. Это исследование дополнительно проясняет роль норадреналина в контроле развития нейронной цепи, связанной с обсессивно-компульсивным расстройством.

Недавние генетические исследования сообщили о связи SLITRK1 с синдромом Туретта (TS)1,2,3,4, трихотилломанией (ТТМ)5 и обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР)6,7. Исследования семей и методов лечения показали, что эти три расстройства охватывают более широкий спектр состояний (расстройства спектра ОКР или обсессивно-компульсивные и родственные расстройства, далее ОКРД)8,9,10. Что касается ОКР, недавние исследования предложили конкретные нейронные цепи, которые могут опосредовать дефекты когнитивной и аффективной обработки у пациентов с ОКР10. В глобальном плане при ОКР10 могут быть задействованы кортико-стриато-таламо-кортикальные (CSTC) цепи. Цепи CSTC состоят из параллельных и частично разделенных цепей, которые участвуют в сенсомоторных, когнитивных, аффективных и мотивационных процессах. В частности, цепи CSTC включают дорсомедиальную префронтальную кору (PFC) и вентромедиальную PFC, которые частично родственны медиальной PFC мыши.

Моноаминергическая нейротрансмиссия в головном мозге имеет решающее значение в качестве терапевтической мишени для OCRD. Селективный ингибитор обратного захвата серотонина и кломипрамин (ингибитор обратного захвата серотонина-норадреналина [NA]) используются в качестве препаратов первой линии для лечения ОКР10. Психофармакологические исследования сообщили о более устойчивом ответе ТТМ и ОКР на кломипрамин, чем на дезипрамин (ингибитор обратного захвата NA со слабым ингибированием обратного захвата серотонина, α1-блокирующими, антигистаминными и антихолинергическими эффектами)8. Более того, TS реагирует на галоперидол (антагонист дофаминовых рецепторов D2) и клонидин (агонист адренергических α2-рецепторов)11.

Помимо своей важности как терапевтической мишени, моноаминергическая нейротрансмиссия участвует в этиологии OCRD. Некоторые варианты серотонинергических и катехоламинергических генов связаны с ОКР, а связывание с серотонинергическими переносчиками или дофаминовыми рецепторами было изменено в исследованиях визуализации у пациентов с ОКР10,12. У крыс введение кломипрамина новорожденным вызывает поведение, подобное ОКР, во взрослом возрасте13. Однако еще предстоит выяснить, контролируют ли какие-либо гены, связанные с OCRD, развитие моноаминергических волокон. Появляется все больше данных о молекулярных механизмах, лежащих в основе развития дофаминергических и серотонинергических волокон в развивающемся мозге. Многочисленные молекулы, направляющие аксоны, включая Wnts, ephrins, Slit-Robo, netrins, semaphorins, protocadherins и нейротрофины, контролируют развитие моноаминергических проекций во время эмбрионального развития грызунов. Напротив, механизм контроля развития, лежащий в основе проекций NA, происходящих от различных нейронов заднего мозга, остается неясным14.