Удаление нейронального APOE4 защищает от тау

Блог

ДомДом / Блог / Удаление нейронального APOE4 защищает от тау
Отправьте запрос
ПРЕДСТАВЛЯТЬ НА РАССМОТРЕНИЕ

Oct 16, 2023

Удаление нейронального APOE4 защищает от тау

Природное старение, том 3, страницы

Природное старение, том 3, страницы 275–296 (2023 г.) Процитировать эту статью

19 тысяч доступов

1 Цитаты

430 Альтметрический

Подробности о метриках

Аполипопротеин Е4 (APOE4) является самым сильным известным генетическим фактором риска болезни Альцгеймера с поздним началом (БА). Условия стресса или травмы индуцируют экспрессию APOE внутри нейронов, но роль нейронального APOE4 в патогенезе AD до сих пор неясна. Здесь мы сообщаем о характеристике нейронального воздействия APOE4 на патологии, связанные с AD, на мышиной модели таупатии, экспрессирующей APOE4. Селективное генетическое удаление APOE4 из нейронов привело к значительному уменьшению тау-патологии, глиоза, нейродегенерации, гипервозбудимости нейронов и дефицита миелина. Секвенирование одноядерной РНК показало, что удаление нейронального APOE4 значительно уменьшило субпопуляции нейронов, олигодендроцитов, астроцитов и микроглии, связанные с нейродегенеративными заболеваниями, накопление которых коррелировало с тяжестью тау-патологии, нейродегенерацией и дефицитом миелина. Таким образом, нейрональный APOE4 играет центральную роль в развитии основных патологий AD, и его удаление может смягчить прогрессирующие клеточные и тканевые изменения, происходящие в этой модели таупатии, управляемой APOE4.

Тауопатии представляют собой класс нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся аномальным внутриклеточным накоплением гиперфосфорилированного белка тау (p-тау)1,2,3. БА является основным типом таупатии, который характеризуется потерей памяти и накоплением амилоидных бляшек и тау-клубков4,5. Из этих двух основных патологических признаков БА тау-клубки имеют наиболее сильную корреляцию с нейродегенерацией и снижением когнитивных функций6,7,8,9. Другие патологические признаки БА, которые недостаточно изучены, включают нейровоспаление и глиоз, которые, как недавно было показано, являются ключевыми факторами нейродегенерации10,11. Кроме того, дефицит олигодендроцитов и дегенерация миелина наблюдались в мозге человека с AD12,13,14 и на мышиных моделях AD и таупатии15,16,17. Таким образом, БА представляет собой многофакторное заболевание, состоящее из сложного набора патологий; однако связи между этими патологиями и механизмами, ответственными за их индукцию или обострение, остаются неясными.

APOE4 является основным генетическим фактором риска развития AD18,19,20 с поздним началом. Хотя ген APOE человека имеет три общих аллеля: 𝜀2, 𝜀3 и 𝜀4, аллель APOE 𝜀4 считается наиболее вредным, поскольку он приводит к увеличению риска развития БА и снижению возраста начала заболевания18,19,20,21. Были предприняты большие усилия, чтобы понять, как APOE4 увеличивает риск AD, при этом обширный объем работ показал, что APOE4 ухудшает многие известные патологии, связанные с AD, по сравнению с APOE3 (ссылки 22,23). В частности, было показано, что APOE4 ускоряет потерю объема гиппокампа у людей24 и усиливает нейродегенерацию у мышей25,26,27,28. APOE4 также увеличивает нагрузку тау в мозге человека8,9,29,30 и способствует накоплению p-тау в нейронах человека31,32,33 и на моделях мышей28,34,35. Кроме того, APOE4 увеличивает нейровоспаление и глиоз в мозге человека с болезнью Альцгеймера36,37,38 и на моделях таупатии на мышах28. Также сообщалось, что APOE4 связан со снижением миелинизации и целостности белого вещества в мозге человека39. В совокупности эти исследования демонстрируют четкие доказательства того, что APOE4 участвует в развитии тау-патологии, глиоза, нейродегенерации и дегенерации миелина при AD и других таупатиях. Тем не менее, основные механизмы, ответственные за широкомасштабное воздействие APOE4 на эти различные патологии, остаются неясными.

В последнее время растет интерес к установлению специфичных для типа клеток эффектов APOE4 в патогенезе AD. В центральной нервной системе (ЦНС) АРОЕ вырабатывается различными типами клеток, и предыдущие исследования показали, что АРОЕ оказывает различные патологические эффекты в зависимости от его клеточного источника35,40,41,42. APOE в основном продуцируется астроцитами в ЦНС, хотя условия стресса или травмы индуцируют экспрессию APOE в нейронах27,43,44. Недавние открытия показали участие астроцитарного APOE4 в патогенезе AD, поскольку генетическая делеция APOE4 в астроцитах привела к уменьшению различных патологий, связанных с AD41. Тем не менее, существует неполное понимание роли нейронального APOE4 в патогенезе БА. Предыдущие исследования в нашей лаборатории показали, что нейрональный APOE4 важен для некоторых процессов, связанных с AD, таких как фосфорилирование тау, потеря тормозных нейронов и дефицит памяти35,40; однако до сих пор неясно, представляет ли нейрональный APOE4 ключевой патогенный фактор, способствующий развитию полномасштабных патологий AD. Крайне важно выяснить точную роль нейронального APOE4 в патогенезе AD, чтобы лучше понять механизмы, специфичные для клеточных источников, которые приводят к пагубным эффектам APOE4, и потенциально выявить новые терапевтические мишени для борьбы с APOE4-связанной AD.

20% between genotype groups with a two-sided significance of 0.05. Researchers were blinded to mouse genotypes during these studies. No randomization method was used for the allocation of mice to study groups and no animals or data points were excluded from these studies./p>