Блог

Mar 19, 2023

Индукция оцепенения

Природный метаболизм, том 5,

Природный метаболизм, том 5, страницы 789–803 (2023 г.) Процитировать эту статью

19 тысяч доступов

1 Цитаты

984 Альтметрика

Подробности о метриках

Оцепенение — это энергосберегающее состояние, при котором животные резко снижают скорость метаболизма и температуру тела, чтобы выжить в суровых условиях окружающей среды. Здесь мы сообщаем о неинвазивной, точной и безопасной индукции гипотермического и гипометаболического состояния, подобного торпору, у грызунов путем дистанционной транскраниальной ультразвуковой стимуляции в преоптической области гипоталамуса (ПОА). Мы достигаем длительного (>24 ч) состояния, подобного оцепенению, у мышей с помощью замкнутого контура управления ультразвуковой стимуляцией с автоматическим определением температуры тела. Гипотермия и гипометаболизм, вызванные ультразвуком (UIH), запускаются активацией нейронов POA, вовлекают дорсомедиальный гипоталамус как нижележащую область мозга и последующее ингибирование термогенной бурой жировой ткани. Одноядерное секвенирование РНК нейронов POA выявило TRPM2 как чувствительный к ультразвуку ионный канал, нокдаун которого подавляет UIH. Мы также продемонстрировали, что UIH возможен у неторпидного животного, крысы. Наши результаты подтверждают, что UIH является многообещающей технологией неинвазивной и безопасной индукции состояния, подобного оцепенению.

Оцепенение, как и спячка, — это физиологическое состояние, при котором млекопитающие активно подавляют обмен веществ, снижают температуру тела и замедляют другие жизненные процессы, чтобы сохранить энергию и выжить в фатальных условиях и низких температурах окружающей среды1. Концепция индукции гипотермии и гипометаболизма искусственным путем была первоначально предложена в 1960 году как биомедицинское решение для снижения потребления энергии во время длительного полета человека в космос2,3. Торпороподобная гипотермия и гипометаболизм также могут повысить вероятность выживания пациентов в опасных для жизни состояниях (например, сердечном приступе или инсульте) за счет замедления метаболизма и прогрессирования заболевания4.

Неинвазивное и безопасное введение в состояние, подобное оцепенению, считалось научной фантастикой, ограничивавшейся фильмами и романами5,6. Несмотря на несколько десятилетий исследований, эта цель до сих пор не достигнута. Первоначальная концепция предполагала, что спячка регулируется эндогенными веществами крови7, и обширные усилия были направлены на поиск эндогенных веществ, которые вызывают состояние, подобное оцепенению, путем системного подавления метаболизма8,9. Сейчас считается, что оцепенение контролируется центральной нервной системой (ЦНС) для точной координации многочисленных функций10,11,12. Сообщалось, что прямая внутричерепная инъекция фармацевтических агентов, воздействующих на пути ЦНС, вызывала состояние глубокой гипотермии, напоминающее естественную оцепенение13,14. Недавние новаторские исследования выявили несколько популяций нейронов в гипоталамической ПОА, которые регулируют оцепенение и гибернацию у грызунов11,12,15. Генная инженерия этих популяций нейронов для оптогенетических и хемогенетических манипуляций позволила получить важные поведенческие и физиологические особенности оцепенения/гибернации у мышей11,12,15. Хотя эти технологические достижения в создании состояния, подобного оцепенению, являются многообещающими, эти подходы требуют хирургического вмешательства или генной инженерии, что ограничивает широкое применение этих подходов и их перенос на людей.

Ультразвук — единственная доступная форма энергии, которая может неинвазивно проникать в череп и фокусироваться на любом участке мозга с точностью до миллиметра и без ионизирующего излучения16,17. Эти возможности, наряду с безопасностью, портативностью и низкой стоимостью, сделали ультразвук многообещающей технологией нейромодуляции у мелких животных18,19, приматов20,21 и людей16,22, хотя его механизм остается неясным. Здесь мы сообщаем о неинвазивной, точной и безопасной индукции оцепенения у мышей посредством дистанционной ультразвуковой стимуляции ПОА (рис. 1а). Мы обнаружили, что этот UIH связан с ультразвуковой активацией ионного канала TRPM2, экспрессируемого в нейронах POA, связанных с торпором. Мы обнаружили потенциальное участие дорсомедиального гипоталамуса как нижележащей области мозга и бурой жировой ткани как эффекторной ткани в регуляции UIH. Мы также продемонстрировали, что ультразвуковая стимуляция при ПОА успешно вызывала гипотермию у крыс, не торпидных животных.