Language
TREM2+ и интерстициальный

Новости

ДомДом / Новости / TREM2+ и интерстициальный
search
СВЕЖИЕ НОВОСТИ

Sep 01, 2023

Двигатель LB7 Duramax мощностью 1000 лошадиных сил

Jan 24, 2024

Dodge Challenger SRT Demon 170 мощностью 1025 л.с. открывает врата ада

Dec 20, 2023

10 лучших полнолицевых респираторов, рассмотренных и оцененных в 2023 году

Jul 21, 2023

10 продуктов, которые мне понравились в 2022 году: Ронан Мак Лафлин

May 21, 2023

10 продуктов, которые мне понравились в 2022 году: Ронан Мак Лафлин

ОТПРАВИТЬ ЗАПРОС
ПРЕДСТАВЛЯТЬ НА РАССМОТРЕНИЕ

Oct 25, 2023

TREM2+ и интерстициальный

Том «Природные коммуникации»

Nature Communications, том 14, номер статьи: 1914 (2023) Цитировать эту статью

1262 Доступа

10 Альтметрика

Подробности о метриках

Иммунопатологические механизмы, способствующие развитию тяжелой формы COVID-19, остаются плохо изученными. Здесь мы используем модель острой инфекции SARS-CoV-2 на макаках-резусах, чтобы очертить нарушения во врожденной иммунной системе. SARS-CoV-2 инициирует быструю инфильтрацию плазмоцитоидных дендритных клеток в нижние дыхательные пути, соизмеримую с выработкой IFNA, активацию естественных клеток-киллеров и значительное увеличение CD14-CD16+ моноцитов в крови. Чтобы проанализировать вклад миелоидных подмножеств легких в воспаление дыхательных путей, мы создаем продольный набор данных scRNA-Seq клеток дыхательных путей и сопоставляем эти подмножества с соответствующими популяциями в легких человека. Инфекция SARS-CoV-2 вызывает быстрое рекрутирование двух субпопуляций макрофагов: популяций CD163+MRC1- и TREM2+, которые являются преобладающим источником воспалительных цитокинов. Лечение барицитинибом (Олюмиант®), ингибитором JAK1/2, эффективно устраняет приток неальвеолярных макрофагов и снижает уровень воспалительных цитокинов. В этом исследовании очерчены основные подгруппы легочных макрофагов, вызывающие воспаление дыхательных путей во время инфекции SARS-CoV-2.

Пандемия COVID-19 началась с серии сообщений о локализованных вспышках пневмонии, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2, в Ухане, Китай, в декабре 2019 года1,2. По состоянию на начало 2023 года было зарегистрировано более 672 миллионов случаев заражения и почти 7 миллионов смертей, связанных с последствиями COVID-19. Быстрая разработка и доступность эффективных вакцин3,4,5 против инфекции SARS-CoV-2 вселили столь необходимый оптимизм в отношении того, что уровень заражения снизится и что сдерживание вируса на популяционном уровне возможно. Несмотря на эти знаменательные достижения, необходимы дальнейшие исследовательские усилия для защиты от потенциальных прорывных вариантов, разработки методов лечения для больных, пока продолжается внедрение вакцины, а также для предотвращения или минимизации воздействия будущих вирусных вспышек. В этом свете фундаментальные исследования врожденных и адаптивных иммунных реакций на SARS-CoV-2 продолжают иметь решающее значение для разработки вакцин и терапевтических подходов, направленных на прекращение пандемии COVID-19 или снижение смертности.

С момента возникновения пандемии COVID-19 исследования вирусологии, иммунных реакций и патогенеза инфекции SARS-CoV-2 накопились беспрецедентными темпами, и возникли многочисленные гипотезы, объясняющие основные механизмы тяжелого течения COVID-19. Из них наиболее убедительными являются следующие концепции: (1) уклонение или нарушение раннего ответа на интерферон I типа (ИФН)6, (2) сосудистые осложнения, возникающие в результате синдромов гиперкоагуляции7, и (3) нарушения гранулоцитов и миелоидных клеток. компартментах нижних дыхательных путей и крови, что проявляется выработкой воспалительных цитокинов8,9. Иммунологически тяжелое заболевание у пациентов с COVID-19 связано с распространенным увеличением уровней медиаторов воспаления (например, CXCL10, IL-6 и TNFα) в плазме и жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), что обычно называют «цитокиновый шторм»10 и увеличение количества макрофагов, нейтрофилов и лимфоцитов в нижних дыхательных путях8. Несмотря на столь впечатляющее накопление данных, точные ранние иммунологические события и инфильтрация иммунных клеток, которые вызывают воспаление нижних дыхательных путей, остаются нехарактерными.

Модели инфекции SARS-CoV-2, не относящиеся к человекообразным приматам (NHP) (в первую очередь виды макак и африканские зеленые мартышки (AGM)) оказались важнейшими инструментами, в первую очередь благодаря способности исследовать ранние события после заражения в продольном направлении и в тканях, не доступен в большинстве исследований на людях11. NHP поддерживают высокие уровни репликации вируса в верхних и нижних дыхательных путях12,13,14, разделяют тканевое распределение ACE2 и TMPRSS2 с людьми15 и служат бесценными доклиническими моделями вакцин16,17,18 и терапевтических средств19,20. Кроме того, было показано, что у НЧЧ, инфицированных SARS-CoV-2, рецидивирует легкая и среднетяжелая форма COVID-19, которая обычно проходит через 10–15 дней после заражения (dpi)11,20,21. В исследованиях механизма заражения SARS-CoV-2 у НЧП использовались различные высокопроизводительные методы и сообщалось о том, что (1) ответы IFN типа I сильно индуцируются в крови и нижних дыхательных путях очень рано после заражения20,22, (2) повышаются провоспалительные цитокины, соответствующие «цитокиновому шторму», наблюдаемому у людей, обнаруживаются в плазме и БАЛ23, (3) сосудистая патология и экспрессия генов, соответствующая гиперкоагуляции, обнаруживаются в нижних дыхательных путях22, и (4) повышенная выработка воспалительных цитокинов миелоидными клетками. исходные клетки20,24.

 2) (Supplementary Fig. 4e). Of note, CX3CR1 was upregulated in the IMs, consistent with both murine and human definitions of this subset (Supplementary Fig. 4f). APOBEC3A, an RNA-editing cytidine deaminase, was also upregulated in IMs along with PTGS2, a pro-inflammatory COX-2 cyclooxygenase enzyme, TIMP1, which enables migration of cells via the breakdown of connective tissue, VCAN, an immunosuppressive regulator, and PDE4B, which regulates expression of TNFα (Supplementary Fig. 4f). We annotated the lung macrophage/monocyte subsets using the bulk sorted AM and IM datasets and found that almost all of CD163+MRC1+ cluster and some CD163+MRC1+TREM2+ cells were annotated as AM and the remaining as IM (Supplementary Fig. 4g). Thus, benchmarking our lung scRNA-Seq based reference against rudimentary bulk transcriptomic signatures demonstrated their accuracy in resolving the AM phenotype from non-AM in steady state conditions./p>11 years) specific-pathogen-free Indian-origin rhesus macaques were infected via intranasal and intratracheal routes with 1.1 × 106 plaque-forming units (PFU) SARS-CoV-2 as previously described20 and were maintained in the ABSL3 at YNPRC (IACUC permit PROTO202000035). The processing of nasopharyngeal swabs, BAL and mononuclear cells was performed as described previously20. Six (2 females, 4 males, aged >6 years) additional specific-pathogen-free Indian-origin rhesus macaques were added to the study (IACUC permit PROTO202100003) and were also infected via intranasal and intratracheal routes with 1.1 × 106 plaque-forming units (PFU) SARS-CoV-2 for characterization of CCR2 expression in whole blood and BAL./p>2 and filtering out lowly expressed genes where all of the samples at a particular timepoint were required to have detectable expression by normalized reads >0 for that gene./p>2 and normalized mean expression >5000 for either IM or AM samples./p>1.5. These were further filtered to only include genes that were classified as one-to-one orthologs and shared the same gene name between GRCh38 and Mmul10 (Supplementary Data 6)./p> 100, nFeature_RNA < 3500 and percent.mito <10 and the samples were integrated using reciprocal PCA. The cells were annotated using BPEncode database in SingleR and only the cells annotated as macrophages/monocytes in the largest cluster comprising of macrophages/monocytes was used for further analysis (Supplementary Fig. 8d, e). These cells were then annotated using the healthy lung macrophage/monocyte as reference using the FindTransferAnchors and MapQuery functions in seurat. The expression of marker genes was used to assess the accuracy of the predictions (Supplementary Fig. 8f)./p>