Новости

Oct 26, 2023

Ras вызывает злокачественные новообразования посредством взаимодействия стволовых клеток с микроокружением

Природа, том 612, стр.

Nature, том 612, страницы 555–563 (2022 г.) Процитировать эту статью

32 тыс. доступов

3 цитаты

306 Альтметрика

Подробности о метриках

Плоскоклеточная карцинома возникает в результате заметного повышения передачи сигналов RAS-MAPK и прогрессирования доброкачественной папилломы в инвазивную злокачественную опухоль1,2,3,4. На границах опухоль-строма подмножество предшественников, инициирующих опухоль, раковые стволовые клетки, приобретают повышенную устойчивость к химиотерапии и иммунотерапии на этом пути5,6. Распределение и изменения раковых стволовых клеток во время прогрессирования от доброкачественного состояния до инвазивной плоскоклеточной карциномы остаются неясными. Здесь мы показываем на мышах, что после онкогенной активации RAS раковые стволовые клетки перестраивают свою программу экспрессии генов и запускают самодвижущиеся, аберрантные перекрестные сигналы передачи сигналов с тканевым микроокружением, которые приводят к их злокачественному прогрессированию. Негенетический, динамический каскад межклеточных обменов включает в себя нижестоящие пути, которые часто мутируют при поздних метастатических плоскоклеточных карциномах с высокой мутационной нагрузкой7. Объединив нашу модель клональной кожи мыши HRASG12V с одноклеточной транскриптомикой, ландшафтным дизайном хроматина, лентивирусными репортерами и отслеживанием линий, мы показываем, что аберрантные перекрестные помехи между раковыми стволовыми клетками и их микроокружением запускают ангиогенез и передачу сигналов TGFβ, создавая условия, способствующие захвату лептина и лептина. передача сигналов рецептора, которая, в свою очередь, запускает нижестоящую передачу сигналов фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) – AKT – mTOR во время перехода из доброкачественного состояния в злокачественное. Функционально исследуя каждый этап этого пути, мы раскрываем, как динамические временные перекрестные помехи с микроокружением, управляемым стволовыми клетками, глубоко подпитывают этот путь к злокачественным новообразованиям. Эти открытия предполагают широкие последствия для лечения рака.

Плоскоклеточный рак (SCC) является распространенным опасным для жизни раком многослойного эпителия кожи, полости рта, пищевода и легких1,8,9. Даже в случае кожи, где ПКР часто выявляются на ранней стадии, частота их возникновения и постоянно растущий уровень метастазирования представляют собой серьезную проблему для здоровья10. Исследования химического канцерогенеза выявили повышенную передачу сигналов RAS-MAPK, часто связанную с онкогенными мутациями Ras, что имеет решающее значение на пути к инвазивным SCC2,3,4. Длительная задержка и спорадический характер мутаген-опосредованных ПКР привели к мнению, что необходимы дополнительные онкогенные мутации3,11,12,13, что дополнительно подтверждается высокой мутационной нагрузкой, связанной с метастатическими ПКР у человека7. Однако генетически индуцированные ПКР обнаруживают гораздо меньше мутаций, чем мутаген-зависимые ПКК3,14, а опухоли кожи, демонстрирующие гетерогенный фенотип доброкачественный/ПКК, могут быть инициированы даже с помощью только HRASG12V6. Эти наблюдения повышают вероятность того, что негенетические изменения могут быть мощными факторами рака.

Все больше данных указывает на внешние нарушения — например, воспаление, обмен веществ и ранения — в предварительной подготовке тканей к повышенной уязвимости к раку6,14,15,16,17,18,19. Менее ясно, может ли онкогенная мутация в стволовых клетках стимулировать изменения окружающей среды, которые могут уменьшить необходимость многоэтапного мутагенеза в здоровых тканях и каким образом. Здесь мы решаем эту проблему, используя одну модель онкогена HRASG12V, которая клонально активирует надежный путь к агрессивным, инвазивным ПКР кожи. После выполнения глубокого секвенирования одноклеточной РНК (scRNA-seq), чтобы получить представление о сигнатуре раковых стволовых клеток (CSC) SCC, мы проследили ее временное происхождение и физиологическое значение. Мы показываем, что после инициации онкогенной РАС тканевые стволовые клетки начинают аберрантный молекулярный диалог с окружающей средой, что приводит к значительному ремоделированию микроокружения опухоли при переходе от доброкачественного к злокачественному. Это обеспечивает благодатную почву для стромальной TGFβ-опосредованной индукции рецептора лептина (Lepr) и опосредованного сосудистой сетью повышения тканевого лептина, что приводит к передаче сигналов LEPR-лептин и PI3K-AKT-mTOR в РСК для запуска инвазивного переключения. Запускаемый онкогенным РАС, каждый этап этого каскада перекрестных помех стволовые клетки-микроокружение важен для злокачественного прогрессирования и включает пути, которые часто мутируют при запущенных ПКР с высокой мутационной нагрузкой.