Новости

Oct 17, 2023

Ландшафт состояний и пространственной организации опухолевых клеток в H3

Природная генетика, том 54,

Nature Genetics, том 54, страницы 1881–1894 (2022 г.) Процитировать эту статью

14 тысяч доступов

8 цитат

126 Альтметрика

Подробности о метриках

Мутации гистона 3 лизина-27 в метионин (H3-K27M) чаще всего встречаются в диффузных срединных глиомах (ДМГ) детского моста, но также все чаще выявляются и у взрослых. Их потенциальная гетерогенность в разном возрасте и срединной локализации крайне недостаточно изучена. Здесь, анализируя одноклеточную транскриптомную, эпигеномную и пространственную архитектуру обширной группы пациентов с DMG H3-K27M, мы описываем, как возраст и анатомическое расположение формируют внутренние и внешние особенности клеток глиомы в свете общей мутации драйвера. Мы показываем, что стволоподобные олигодендроглиальные клетки-предшественники, присутствующие во всех клинико-анатомических группах, демонстрируют различные уровни созревания в зависимости от местоположения. Мы выявили ранее недооцененную связь между состоянием мезенхимальных раковых клеток и возрастом, связанную с возрастными различиями в иммунном микроокружении. Кроме того, мы решаем пространственную организацию популяций клеток H3-K27M DMG и идентифицируем митотическую нишу олигодендроглиальной линии. В совокупности наше исследование обеспечивает мощную основу для рационального моделирования и терапевтических вмешательств.

Диффузные глиомы средней линии (DMG), вызванные мутацией лизина-27 в метионин (K27M) в гистоне 3 (H3), являются одними из наиболее летальных опухолей головного мозга1,2,3,4,5. Та же мутация онкогистона, первоначально выявленная у детей младшего возраста (<10 лет), также периодически наблюдается в глиомах средней линии у взрослых6,7,8. У детей пространственно-временной паттерн заболеваемости DMG H3-K27M, достигающий пика в возрасте 6–9 лет в области моста ствола мозга, сформировал гипотезу о том, что внутренний и внешний контекст клетки, в котором возникает мутация K27M, вызывает онкогенную трансформацию. зависит от стадии развития9. Действительно, предыдущие исследования намекнули на клетки-предшественники в мосту10 и раннем окне нейроразвития11 как пространственно-временные корреляты в глиомагенезе, опосредованном мутацией K27M. На клеточном уровне мутация K27M приводит к широкой эпигенетической дисрегуляции и, таким образом, к трансформации клеток с ограниченным развитием в онкогенное стволоподобное состояние12,13,14,15,16,17,18. Полученный ландшафт активного хроматина отражает раннюю олигодендроглиальную линию19,20. Секвенирование одноклеточной РНК (scRNA-seq) педиатрических, преимущественно понтинных опухолей H3-K27M, дополнительно продемонстрировало, что большинство клеток глиомы застопорились в состоянии, подобном раковым стволовым клеткам-клеткам-предшественникам олигодендроцитов (OPC), которое способно к самовосстановлению. -обновление и возникновение опухоли21,22. Напротив, было показано, что более дифференцированные нециклические глиоподобные клетки утратили свою онкогенную способность21. В совокупности это указывает на то, что OPC-подобные клетки лежат в основе онкогенеза, опосредованного мутацией K27M, и, следовательно, могут представлять собой стратегическую терапевтическую мишень в педиатрических понтинных DMG H3-K27M.

Однако остается не до конца понятным, имеют ли DMG H3-K27M из разных локализаций по средней линии, таких как таламус, мост или спинной мозг, а также из разных возрастных групп и разных морфологических особенностей на момент презентации, сходный клеточный состав. В частности, недавно выявленная группа подростков (10–19 лет) и взрослых (≥20 лет) DMG H3-K27M остается недостаточно изученной. В дополнение к внутренним способам дисрегуляции клеток, все больше данных указывает на то, что факторы микроокружения критически способствуют росту глиомы23,24,25,26,27,28, и было высказано предположение, что развивающийся мозг обеспечивает благоприятную среду, которую можно использовать для рост опухоли головного мозга у детей29,30. Однако взаимодействие между возрастной и региональной тканевой средой и различными клинико-анатомическими характеристиками DMG H3-K27M, а также ее вклад в опухолевую патологию остаются неизученными.

Чтобы ответить на эти вопросы, мы использовали одноклеточные мультиомики и пространственные транскриптомные подходы для профилирования расширенной когорты DMG H3-K27M, охватывающей широкий диапазон возрастных групп и анатомических локализаций. Таким образом, мы определяем, как контексты, зависящие от возраста и местоположения, лежат в основе внутренних и внешних особенностей клетки, которые вместе определяют изменения в пространственной и клеточной архитектуре глиомы в свете общей мутации K27M.