Новости

Oct 20, 2023

Белок гетерохроматина 1 является регулятором точности сплайсинга РНК, которой не хватает при язвенном колите.

Том «Природные коммуникации»

Nature Communications, том 13, номер статьи: 6834 (2022) Ссылаться на эту статью

2655 Доступов

1 Цитаты

8 Альтметрика

Подробности о метриках

Дефекты сплайсинга РНК связаны с заболеваниями человека, но остаются плохо изученными при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК). Здесь мы сообщаем, что экспрессия хроматина и альтернативного регулятора сплайсинга HP1γ снижается при язвенном колите (ЯК). Соответственно, инактивация гена HP1γ в эпителии кишечника мышей вызывает симптомы, подобные ВЗК, включая воспаление и дисбиоз. Параллельно мы обнаружили, что потеря функции значительно увеличивает шум сплайсинга, благоприятствуя использованию загадочных сайтов сплайсинга многочисленных генов, выполняющих функции в биологии кишечника. Это приводит к выработке прогерина, токсичного варианта сплайсинга мРНК преламина А, ответственного за синдром преждевременного старения Хатчинсона-Гилфорда. Шум сплайсинга также широко выявляется у пациентов с ЯК в сочетании с воспалением, при этом транскрипты прогерина накапливаются в слизистой оболочке толстой кишки. Мы предполагаем, что мониторинг активности HP1γ и точности сплайсинга РНК может помочь в лечении воспалительных заболеваний кишечника и, в более общем плане, ускоренного старения.

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), включая язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК), представляют собой хронические воспалительные заболевания кишечника, характеризующиеся неконтролируемым воспалением, приводящим к повреждению кишечника. Хотя локусы генов предрасположенности были идентифицированы, генетические факторы составляют лишь часть общей вариабельности заболевания, что указывает на необходимость более тщательного изучения взаимодействия между генами и окружающей средой во время развития заболеваний1. Эпигенетика фиксирует стрессы окружающей среды и переводит их в определенные паттерны экспрессии генов, что побуждает нас исследовать нарушения регуляции хроматина в патогенезе ВЗК. В более раннем исследовании мы идентифицировали белок гетерохроматина 1γ (HP1γ) как регулятор воспалительных генов в ответ на энтеробактерии2. Члены семейства белков HP1, которое также включает HP1α и HP1β у мышей и человека, являются считывателями модификаций гистонов H3K9me2/3. Они играют ключевую роль в формировании и поддержании гетерохроматина, тем самым участвуя в подавлении транскрипционного гена3. Параллельно белки HP1 проявляют РНК-связывающую активность, как описано у нескольких видов4, а исследования in vitro на млекопитающих показали, что HP1γ связывает интронные повторяющиеся мотивы пре-мессенджерной РНК5, способствуя котранскрипционному процессингу пре-мРНК и альтернативному сплайсингу6,7. ,8. Здесь мы показываем, что в эпителии кишечника HP1γ-опосредованная регуляция как транскрипции, так и метаболизма РНК необходима для гомеостаза кишечника и важна для понимания ВЗК.

Наши ранее опубликованные наблюдения о влиянии HP1γ на контроль воспаления в кишечнике в ответ на бактериальную инфекцию2 побудили нас изучить экспрессию этого белка в контексте хронического воспаления. С этой целью мы исследовали доступную группу биопсий толстой кишки в невоспаленной ткани от пациентов с ЯК и от здоровых людей, проходящих скрининговую колоноскопию (рис. 1а и дополнительные данные 1 для подробного описания популяции). Количественная иммунофлуоресценция (ИФ) показала сильно сниженную экспрессию HP1γ в эпителии толстой кишки больных ЯК по сравнению со здоровыми людьми (пациенты контроля) (рис. 1а, б). Нарушение экспрессии HP1γ в сочетании с ЯК было подтверждено с использованием мышиной модели EXCY2, которая сочетает в себе иммунную дисфункцию (дефицит Il10) и дефицит эпителиальной НАДФН-оксидазы 1 (Nox1)9. На ранних стадиях у этих мышей наблюдался спонтанный хронический колит, который развился в связанную с колитом дисплазию и аденокарциному. Снижение экспрессии HP1γ в эпителии преобладало на начальной стадии хронического воспаления (в возрасте 1–5 месяцев), тогда как на стадии рака экспрессия восстанавливалась, что согласуется с сообщениями о повышенном обнаружении членов семейства белков Cbx при различных видах рака10, 11 (рис. 1в, г).