Новости

Mar 12, 2023

Микробиота

Природа, том 615, стр.

Nature, том 615, страницы 168–174 (2023 г.) Процитировать эту статью

41 тыс. доступов

13 цитат

299 Альтметрика

Подробности о метриках

Ожидается, что к 2040 году аденокарцинома протоков поджелудочной железы (PDAC) станет вторым наиболее смертоносным раком из-за высокой частоты метастатического заболевания и ограниченного ответа на лечение1,2. Менее половины всех пациентов реагируют на первичное лечение PDAC, химиотерапию3,4, и одни только генетические изменения не могут объяснить это5. Диета является фактором окружающей среды, который может влиять на реакцию на терапию, но ее роль в PDAC неясна. Здесь, используя метагеномное секвенирование и метаболомный скрининг, мы показываем, что метаболит триптофана, полученный из микробиоты, индол-3-уксусная кислота (3-IAA), увеличивается у пациентов, которые реагируют на лечение. Трансплантация фекальной микробиоты, кратковременные диетические манипуляции с триптофаном и пероральное введение 3-IAA повышают эффективность химиотерапии на гуманизированных гнотобиотических мышиных моделях PDAC. Используя комбинацию экспериментов по потере и приобретению функции, мы показываем, что эффективность 3-IAA и химиотерапии подтверждается миелопероксидазой нейтрофильного происхождения. Миелопероксидаза окисляет 3-IAA, что в сочетании с химиотерапией вызывает снижение активности ферментов, расщепляющих активные формы кислорода (АФК), глутатионпероксидазы 3 и глутатионпероксидазы 7. Все это приводит к накоплению АФК и подавлению аутофагии в раковых клетках. , что ставит под угрозу их метаболическую пригодность и, в конечном итоге, их пролиферацию. У людей мы наблюдали значительную корреляцию между уровнями 3-IAA и эффективностью терапии в двух независимых когортах PDAC. Таким образом, мы идентифицируем метаболит, полученный из микробиоты, который имеет клиническое значение при лечении PDAC, и обеспечиваем мотивацию для рассмотрения диетических вмешательств во время лечения пациентов с раком.

Полихимиотерапия либо 5-фторурацилом (5-ФУ), иринотеканом и оксалиплатином в сочетании с фолиновой кислотой (FOLFIRINOX), либо гемцитабином и наб-паклитакселом (GnP) считается стандартом лечения пациентов, страдающих метастатическим PDAC (mPDAC). )3,4. Однако менее половины всех пациентов реагируют на терапию, а пациенты, которые не реагируют (пациенты NR), страдают от боли и в конечном итоге умирают в течение нескольких недель3. Генетические изменения при PDAC плохо объясняют различия между пациентами, реагирующими на терапию (пациенты-ответчики (R)), и пациентами с NR5,6, что оставляет факторы окружающей среды, включая микробиоту кишечника, в качестве потенциальных медиаторов эффективности химиотерапии. Таким образом, существует острая необходимость выявления факторов окружающей среды, которые могли бы объяснить различия между пациентами R и NR, чтобы можно было разработать новые концепции для будущих методов лечения.

Было показано, что кишечная микробиота вызывает ответ на иммунотерапию у пациентов с меланомой и может модулироваться диетическими привычками7,8,9,10. У редких пациентов с локализованным PDAC, которые выживают в течение длительного времени, бактерии могут перемещаться из кишечника в опухоль и контролировать активацию противоопухолевого иммунитета11,12. Однако большинство пациентов, страдающих от агрессивного, резистентного к иммунотерапии mPDAC, получают полихимиотерапию, и в настоящее время неясно, влияет ли микробиота или диетические привычки на ее эффективность и каким образом (1,13).

Мы набрали 30 пациентов с mPDAC, из которых 23 не получали антибиотики, и предоставили достаточно материала для анализа кишечной микробиоты до начала химиотерапевтического лечения (рис. 1а и расширенные данные, рис. 1а). Когорта пациентов была разделена на пациентов R и NR главным образом на основании радиологического ответа или, в случаях, когда заболевание стабилизировалось или отсутствовали результаты компьютерной томографии (КТ), на основании выживаемости без прогрессирования (ВБП) и показателя выживаемости без прогрессирования. снижение сывороточных опухолевых маркеров (подробные критерии см. в разделе «Методы»). У пациентов R (n = 11) средняя ВБП составила 40,9 недель, что было значительно выше, чем PFS 12,8 недель у пациентов с NR (n = 12), а общая выживаемость составила 51,9 недель для пациентов R и 26,4 недель для пациентов с NR (n = 12). Расширенные данные Рис. 1б,в). Микробиота пациентов R отличалась от микробиоты пациентов NR (рис. 1b и расширенные данные, рис. 1d – f). Чтобы изучить потенциальную причинно-следственную связь между микробиотой и реакцией на химиотерапию, мы перенесли микробиоту от первых десяти набранных пациентов R и NR гнотобиотическим мышам с последующей ортотопической инъекцией Pdx1-Cre, LSL-KRASG12D, LSL-Trp53R172H/ + (KPC) клетки рака поджелудочной железы (расширенные данные, рис. 2a–d). Примечательно, что в обеих группах (R и NR) четыре пациента получали лечение FOLFIRINOX, а один пациент — GnP. Независимо от исходного донорского лечения, мы наблюдали опухоли меньшего размера у мышей, которые были колонизированы микробиотой пациентов R, но не у мышей, колонизированных микробиотой пациентов NR, после лечения химиотерапией (5-ФУ, иринотекан и оксалиплатин; FIRINOX) ( Рис. 1c и расширенные данные Рис. 2e). Учитывая потенциальную транслокацию кишечных бактерий в опухоли PDAC11, мы затем проанализировали внутриопухолевые бактерии с помощью секвенирования 16S рРНК. Мы смогли обнаружить внутриопухолевые бактерии только в 2 из 12 опухолей (расширенные данные, рис. 2f) и, таким образом, предположили, что ответ на химиотерапию косвенно контролируется через циркулирующие метаболиты, полученные из микробиоты.