Блог

Oct 27, 2023

Повреждение лизосом приводит к ремоделированию митохондриального протеома и перепрограммированию иммунометаболизма макрофагов.

Том «Природные коммуникации»

Nature Communications, том 13, номер статьи: 7338 (2022) Цитировать эту статью

15 тысяч доступов

3 цитаты

130 Альтметрика

Подробности о метриках

Временное повреждение лизосом после заражения цитозольными патогенами или поглощения кристаллов кремнезема приводит к утечке протеазы. Неизвестно, влияет ли ограниченная утечка лизосомального содержимого в цитозоль на функцию цитоплазматических органелл. Здесь мы показываем, что стерильное и нестерильное повреждение лизосом запускает независимое от гибели клеток протеолитическое ремоделирование митохондриального протеома в макрофагах. Митохондриальное метаболическое перепрограммирование требует утечки лизосомальных катепсинов и не зависит от митофагии, митопротеаз и деградации протеасом. В модели повреждения эндомембраны на мышах in vivo живые легочные макрофаги, которые интернализовали кристаллы, демонстрировали нарушение митохондриальной функции. Секвенирование одноклеточной РНК показало, что повреждение лизосом искажает метаболические и иммунные реакции в подпопуляциях альвеолярных макрофагов с повышенным содержанием лизосом. Функционально лекарственная модуляция метаболизма макрофагов влияла на реакцию хозяина на инфекцию Mycobacterium Tuberculosis в зависимости от повреждения эндомембраны. Эта работа раскрывает путь межорганелльной коммуникации, обеспечивая общий механизм, с помощью которого макрофаги подвергаются митохондриальному метаболическому перепрограммированию после повреждения эндомембраны.

Пермеабилизация и разрыв лизосом после стресса — биологический процесс, имеющий отношение к иммунитету, нейродегенерации и раку. Чтобы справиться с пагубными последствиями лизосомального повреждения, клетки обладают механизмами либо деградации, либо восстановления поврежденных эндомембран1,2. Если не остановить, повреждение лизосом и утечка протеаз в цитозоль вызовут воспаление и, в конечном итоге, гибель клеток3,4. Однако имеются убедительные доказательства того, что повреждение эндомембраны5 или некоторые продолжительные воспалительные состояния6 не всегда приводят к гибели клеток, а важные клеточные функции на самом деле регулируются ограниченным лизосомальным повреждением, таким как презентация антигена или ремоделирование хроматина7,8,9. Существование множественных механизмов восстановления эндомембран предполагает, что происходит временная цитозольная утечка содержимого просвета, но повреждение эффективно устраняется путем возвращения клеток в гомеостаз. Однако неизвестно, повлияет ли эта временная утечка лизосомального содержимого на функцию органелл вблизи повреждения эндомембраны в гомеостатических условиях. В этом контексте малопонятно, существуют ли независимые от гибели клеток пути, с помощью которых разрыв лизосом регулирует функцию органелл.

Митохондриальное метаболическое перепрограммирование имеет решающее значение для иммунной функции миелоцитарных клеток10. Хотя многие исследования выявили функциональные взаимодействия между митохондриями и лизосомами в немиелоцитарных клетках, мало что известно о механизмах, с помощью которых взаимодействия митохондрий с лизосомами регулируют иммунометаболическую активность макрофагов. Это важно, если учесть, что состав лизосом различен в клетках миелоцитарной линии11.

Митохондрии взаимодействуют посредством везикулярно-опосредованного транспорта и контакта с другими органеллами, регулируя клеточный метаболизм и гомеостаз. В частности, перекрестные помехи между эндолизосомами и митохондриями играют центральную роль в их метаболической функции12,13. В дополнение к селективной убиквитин-опосредованной деградации митохондриальных белков протеасомой, пути эндолизосомной деградации способствуют сохранению целостности митохондрий14,15,16. После локализованного митохондриального окислительного стресса отпочкование везикул митохондриального происхождения (MDV) доставляет специфическое митохондриальное содержимое в эндолизосомы для деградации17. Когда митохондриальное повреждение обширно, митохондрии удаляются путем митофагии и направляются в лизосомы14,15,16,18. Неизвестно, влияет ли этот непрерывный перекрестный диалог между лизосомами и митохондриями во время лизосомального повреждения.