Новости

Oct 21, 2023

γδ Т-клетки являются эффекторами иммунотерапии при раке с дефектами HLA класса I.

Природа, том 613, стр.

Nature, том 613, страницы 743–750 (2023 г.) Процитировать эту статью

51 тыс. доступов

10 цитат

287 Альтметрика

Подробности о метриках

Рак с дефицитом репарации несоответствия ДНК (MMR-d) представляет обилие неоантигенов, что, как полагают, объясняет их исключительную чувствительность к блокаде иммунных контрольных точек (ICB)1,2. Здесь, в отличие от других типов рака3,4,5, мы наблюдали, что 20 из 21 (95%) случаев рака MMR-d с геномной инактивацией β2-микроглобулина (кодируемого B2M) сохраняли чувствительность к ICB, что указывает на участие иммунной системы. эффекторные клетки, отличные от CD8+ Т-клеток в этом контексте. Затем мы выявили сильную связь между инактивацией B2M и повышенной инфильтрацией γδ Т-клетками при раке MMR-d. Эти γδ-Т-клетки в основном включали подмножества Vδ1 и Vδ3 и экспрессировали высокие уровни PD-1, других маркеров активации, включая цитотоксические молекулы, и широкий репертуар иммуноглобулиноподобных рецепторов клеток-киллеров. In vitro PD-1+γδ Т-клетки, выделенные из клеток рака толстой кишки MMR-d, демонстрировали повышенную реактивность к линиям клеток рака толстой кишки MMR-d, отрицательным по лейкоцитарному антигену человека (HLA) класса I, и B2M-нокаутной опухоли, полученной от пациента. органоиды по сравнению с клетками, способными к презентации антигена. Сравнивая парные образцы опухолей от пациентов с раком толстой кишки MMR-d, которые были получены до и после двойной блокады PD-1 и CTLA-4, мы обнаружили, что блокада иммунных контрольных точек существенно увеличивает частоту γδ Т-клеток при раке с дефицитом B2M. В совокупности эти данные показывают, что γδ-Т-клетки способствуют ответу на блокаду иммунных контрольных точек у пациентов с HLA-классом I-негативным раком толстой кишки MMR-d, и подчеркивают потенциал γδ-Т-клеток в иммунотерапии рака.

ICB, нацеленный на оси PD-1-PD-L1 и/или CTLA-4, обеспечивает длительную клиническую пользу пациентам с раком с MMR-d и высокой микросателлитной нестабильностью6,7,8,9. Считается, что исключительная реакция рака с MMR-d и высокой микросателлитной нестабильностью на ICB объясняется значительным бременем предполагаемых неоантигенов, которые возникают в результате обширного накопления мутаций в их геномах1,2. Это согласуется с современным мнением о том, что блокада PD-1 в основном усиливает эндогенный противоопухолевый иммунитет, управляемый CD8+ Т-клетками, которые распознают неоэпитопы, связанные с HLA-классом I, на раковых клетках10,11,12. Однако рак толстой кишки MMR-d часто теряет опосредованную HLA-классом I презентацию антигена из-за молчания генов HLA класса I, инактивации мутаций в β2-микроглобулине (кодируемом B2M) или других дефектов в механизме обработки антигена13,14,15 ,16, что может сделать эти опухоли устойчивыми к иммунитету, опосредованному CD8+ Т-клетками3,4,5,17. Примечательно, что ранние данные показали, что рак MMR-d с дефицитом B2M может давать стойкий ответ на блокаду PD-118, что позволяет предположить, что в эти ответы вносят вклад другие подпопуляции иммунных клеток, кроме CD8+ Т-клеток.

Подмножества неограниченных иммунных клеток HLA-класса I, которые обладают способностью убивать опухолевые клетки, включают естественные клетки-киллеры (NK) и γδ Т-клетки. γδ-Т-клетки имеют много общих характеристик со своими аналогами αβ-Т-клеток, таких как цитотоксические эффекторные функции, но экспрессируют отдельный TCR, состоящий из γ- и δ-цепи. Различные субпопуляции γδ Т-клеток определяются использованием в них дельта-цепи TCR, из которых клетки, экспрессирующие Vδ1 и Vδ3, в основном «резидентны в тканях» на участках слизистой оболочки, тогда как клетки, экспрессирующие Vδ2, в основном обнаруживаются в крови19. Для γδ Т-клеток описаны как адаптивные, так и врожденные механизмы активации — например, посредством стимуляции их γδ TCR или врожденных рецепторов, таких как NKG2D, DNAM-1, NKp30 или NKp44. Иммуноглобулиноподобные рецепторы киллеров (KIR) экспрессируются γδ Т-клетками и регулируют их активность в зависимости от экспрессии HLA класса I в клетках-мишенях21. Кроме того, было обнаружено, что γδ-Т-клетки экспрессируют высокие уровни PD-1 при колоректальном раке MMR-d (CRC)22, что позволяет предположить, что эти клетки могут быть нацелены на блокаду PD-1.