Новости

May 22, 2023

Супер

Том коммуникативной биологии

Биология связи, том 6, Номер статьи: 622 (2023) Цитировать эту статью

Подробности о метриках

Острый миелоидный лейкоз является наиболее распространенным острым лейкозом у взрослых, барьер рефрактерности и лекарственной устойчивости еще предстоит преодолеть в клинической практике. Аномальная экспрессия генов и эпигенетические изменения играют важную роль в патогенезе и лечении. Суперэнхансер — это эпигенетический модификатор, который способствует развитию проопухолевых генов и устойчивости к лекарствам путем активации транскрипции онкогена. Мультиомный интегративный анализ идентифицирует ген CAPG, связанный с суперэнхансером, и его высокий уровень экспрессии коррелирует с плохим прогнозом при ОМЛ. CAPG представляет собой белок цитоскелета, но его функция при ОМЛ неясна. Здесь мы показываем молекулярную функцию CAPG в регуляции сигнального пути NF-κB с помощью протеомного и эпигеномного анализа. Нокдаун Capg в мышиной модели ОМЛ привел к истощению клеток ОМЛ и увеличению выживаемости мышей ОМЛ. В заключение, ген CAPG, ассоциированный с СЭ, может способствовать прогрессированию ОМЛ через NF-κB.

Острый миелолейкоз (ОМЛ) — агрессивное гематологическое злокачественное новообразование, обусловленное главным образом накоплением генетических мутаций и злокачественной пролиферацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК)1,2,3,4,5. Высокие показатели лекарственной устойчивости и рецидивов являются текущей проблемой клинических исследований6. ОМЛ может возникать и прогрессировать в результате случайных генетических мутаций и эпигенетических изменений7,8,9,10.

Последние годы продемонстрировали значительный прогресс в понимании основных аномальных эпигенетических закономерностей некоторых видов рака. Эпигенетические аномалии активируют протоонкогены11 и вызывают хромосомную нестабильность12,13, в то время как транскрипционное молчание генов-супрессоров опухолей14,15. Обнаружение эпигенетических молекулярных событий во время развития и прогрессирования ОМЛ может быть ценным для разработки более эффективных методов лечения.

Суперэнхансер (SE) по существу представляет собой кластер активных типичных энхансеров (TE)16. По сравнению с TE, SE имеют больший размер и повышенную способность активировать транскрипцию. Во время развития SE играют решающую роль в регуляции судьбы клеток и определении генов16. Раковые клетки приобретают SE в областях онкогенов, таких как MYC, BCL2, и их раковый фенотип зависит от аномальной транскрипции16,17. Эпигенетические модификации, такие как метилирование ДНК и ацетилирование гистонов, могут регулировать аномальную активацию нижестоящих эффекторов через SE18,19,20. Также было обнаружено, что СЭ опосредуют гены, связанные с опухолью21,22, иммунную контрольную точку23, транскрипцию воспалительных цитокинов2425,26. Это позволяет предположить, что СЭ участвуют в возникновении и развитии рецидивов опухолей и лекарственной устойчивости.

Кэпирующий актиновый белок, гельзолин-подобный (CAPG), представляет собой актин-связывающий белок суперсемейства гельзолинов, который играет решающую роль в организации актинового цитоскелета27. Данные свидетельствуют о том, что белки, принадлежащие к суперсемейству гельзолинов, могут быть вовлечены в другие процессы, включая регуляцию экспрессии генов28,29. В отличие от других членов суперсемейства гельзолинов, CAPG в основном обнаруживается в ядре, а не в цитоплазме30. Предыдущие исследования показали, что CAPG является биомаркером рака молочной железы для развития и лечения метастазов в кости31. Однако характер экспрессии и функции CAPG при ОМЛ еще предстоит изучить.

В этом исследовании мы идентифицировали специфичный для ОМЛ ген CAPG, связанный с суперэнхансером. и подтвердили, что CAPG может регулировать прогрессирование ОМЛ через сигнальный путь NF-κB.

Углубленное понимание патогенеза ОМЛ открыло новую цель лечения ОМЛ. Мы впервые идентифицировали специфичные для ОМЛ суперэнхансеры и гены, связанные с СЭ. Суперэнхансеры важны для контроля и определения экспрессии клеточно-специфичных генов16. Чтобы идентифицировать специфичные для ОМЛ СЭ и родственные гены, мы интегрировали данные мультиомики, чтобы охарактеризовать ген, специфичный для ОМЛ, связанный с суперэнхансером, с целью создания новых мишеней для терапии ОМЛ. Мы идентифицировали специфичные для острого миелолейкоза СЭ и гены, связанные с СЭ, путем анализа данных иммунопреципитационного секвенирования хроматина (ChIP-seq) AML H3K27ac. Между тем, были идентифицированы СЭ, ассоциированные гены нормальных клеток крови, включая нейтрофилы (НЭ), моноциты (МО) и клетки-предшественники гемопоэтических стволовых клеток (HSPC) (дополнительный рисунок 1). Кроме того, мы проанализировали общедоступный набор данных RNA-seq (GSE128910) из предыдущего исследования, рассчитали дифференциальную экспрессию генов между здоровыми добровольцами и пациентами с ОМЛ, выбрали гены, которые экспрессировались при ОМЛ (RPKM > 1) и были в 3 раза выше нормы ( Рис. 1а)32,33,34,35.