Блог

May 22, 2023

Активация уротензина

Том коммуникативной биологии

Биология связи, том 6, Номер статьи: 511 (2023) Цитировать эту статью

1070 Доступов

20 Альтметрика

Подробности о метриках

Ремдесивир — противовирусный препарат, используемый для лечения COVID-19 во всем мире. Сердечно-сосудистые побочные эффекты были связаны с применением ремдесивира; однако основной молекулярный механизм остается неизвестным. Здесь мы провели крупномасштабный скрининг рецепторов, связанных с G-белком, в сочетании со структурным моделированием и обнаружили, что ремдесивир является селективным частичным агонистом рецептора уротензина-II (UTS2R) через Gαi/o-зависимую ось AKT/ERK. Функционально лечение ремдесивиром вызывало пролонгированный полевой потенциал и APD90 в кардиомиоцитах, полученных из плюрипотентных стволовых клеток человека (iPS), а также нарушение сократимости как неонатальных, так и взрослых кардиомиоцитов, что отражает клиническую патологию. Важно отметить, что сердечные нарушения, опосредованные ремдесивиром, были эффективно ослаблены за счет антагонизма передачи сигналов UTS2R. Наконец, мы охарактеризовали эффект 110 однонуклеотидных вариантов гена UTS2R, зарегистрированных в базе данных генома, и обнаружили четыре миссенс-варианта, которые демонстрируют эффекты усиления функции чувствительности рецептора к ремдесивиру. В совокупности наше исследование проливает свет на ранее неизвестный механизм, лежащий в основе сердечно-сосудистых событий, связанных с ремдесивиром, и на то, что генетические вариации гена UTS2R могут быть потенциальным фактором риска сердечно-сосудистых событий во время лечения ремдесивиром, что в совокупности открывает путь к терапевтической возможности предотвратить такие события у пациентов. будущее.

Аналоги нуклеозидов имеют долгую историю в области разработки лекарств для противовирусного лечения, поскольку нуклеозиды используются в качестве строительных блоков для синтеза как ДНК, так и РНК во время репликации вируса1. Основной механизм противовирусной активности аналогов нуклеозидов объясняется ингибированием вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы2. В ответ на глобальную пандемию COVID-19 для лечения этого заболевания было разработано несколько аналогов нуклеозидов, таких как ремдесивир, молнупиравир и фавипиравир.

Ремдесивир (GS-5734; Veklury) представляет собой модифицированный аналог аденозина, содержащий фрагмент пролекарства Макгигана, включающий фенол и этилбутиловый эфир l-аланина, что увеличивает его липофильность и клеточную проницаемость3. После внутривенного введения ремдесивир быстро превращается в мононуклеозидную форму (GS-441524) и внутриклеточно метаболизируется множеством ферментов хозяина до фармакологически активной трифосфатной формы, которая, в свою очередь, действует как мощный и селективный ингибитор РНК-РНК. зависимая РНК-полимераза нескольких вирусов4,5. Ремдесивир первоначально использовался для лечения вируса Эбола6 и был одобрен для лечения коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19) в условиях глобальной пандемии. Ремдесивир сократил время выздоровления у взрослых, которые были госпитализированы с COVID-19 и имели признаки инфекции нижних дыхательных путей7. Более поздние данные продемонстрировали значительное снижение количества госпитализаций при трехдневном курсе внутривенного введения ремдесивира8. Хотя ремдесивир, как правило, хорошо переносится большинством людей, сообщалось о частых побочных эффектах, связанных с ремдесивиром, включая сыпь, головную боль, тошноту, диарею и повышение уровня трансаминаз7. Действующие рекомендации по применению ремдесивира предполагают тщательный мониторинг функции печени во время лечения и не рекомендуют его использование у пациентов с почечной дисфункцией9. Кроме того, сообщалось о сердечно-сосудистых событиях, включая гипотонию, брадикардию, удлинение интервала QT и аномалии зубца Т10,11,12,13. При внутривенном введении ремдесивир обнаруживает широкое распространение в тканях, в том числе в сердце14, но точный молекулярный механизм, лежащий в основе побочных эффектов ремдесивира на сердечно-сосудистую систему, остается неясным.

Молнупиравир (EIDD-2801/MK-4482; Лагеврио) был разрешен FDA для экстренного использования в соответствии с разрешением на экстренное использование для лечения легкой и среднетяжелой формы COVID-19 у взрослых, которые входят в группу высокого риска перехода в тяжелую форму. COVID-19. Молнупиравир представляет собой пероральный аналог цитозина, который содержит пролекарство изопропилового эфира β-d-N4-гидроксицитидина (NHC). Активная форма NHC является субстратом вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы и ухудшает точность репликации SARS-CoV-2, провоцируя катастрофу ошибок15. Клиническое исследование на негоспитализированных взрослых показало, что раннее лечение молнупиравиром эффективно снижает риск госпитализации или смерти у невакцинированных взрослых из группы риска с COVID-1916. Помимо молнупиравира, в клинических испытаниях для лечения COVID-19 проходит фавипиравир (Т-705; Avigan), противогриппозный препарат. Аналог нуклеинового основания фавипиравира, полученный из пиразинкарбоксамида (6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида)17. Предлагаемые механизмы действия фавипиравира включают сочетание как обрыва цепи, так и мутаторных событий18. Сообщалось о нескольких нежелательных явлениях во время применения молнупиравира и фавипиравира, включая диарею, головокружение и тошноту при применении молнупиравира19, а также гиперурикемию и повышение уровня аланинаминотрансферазы при приеме фавипиравира20. Важно отметить, что в отличие от ремдесивира при применении молнупиравира или фавипиравира не было зарегистрировано побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.